2012年自閉症研究趨勢的綜合報導 - 環境、檢測方法、自發的基因突變 by 自閉症覺醒網站 瑾心   自閉症的世界至今充滿了驚悚和難測。美國的疾病預防控制中心（CDC）在今年（2012）3月報告，自閉症目前的統計數值是每88個兒童中有1個是自閉兒，每54個男孩中有1個是自閉兒，男孩的自閉症比率是女孩的5倍。這些新的數值大聲地警戒自閉症研究員，自閉症患者已從西元2002到2011年的10年內遽增了78%；美國的自閉症專家的立即反應是：「是因為更多的孩子有自閉症？還是因為檢測的方法使我們發現了更多的自閉症癥兆？現今的自閉兒比率，是反映出我們成長的環境品質出了問題？還是反映出自閉症診斷的過程和專業的素質需要改善？」   目前世界的專業研究，急欲在有大量的樣本、或長期的追蹤觀察的研究中尋求方向，以能提供客觀的資料回答上述的這些問題。縱使美國的疾病預防控制中心（CDC）有一個為期8年的重點研究專案，是針對跨14州特定篩選的社區（不是根據全國性的診斷記錄），追蹤西元2000年出生的孩子，在3歲以前被診斷有自閉症，並在8歲時仍維特有自閉症診斷的觀察，還是不能回答為什麼自閉症會如此猖獗的相關問題。   其他國家所顯示的震撼資料，是去年南韓針對一個城市所有7歲至12歲的學童，總共超過5萬5千名兒童的樣本，進行自閉症的標準化診斷；結果研究的數值發現是 2.64% ，每38位兒童中有一個自閉兒！這項的研究所發出的警訊是每100位兒童中，有三分之一的兒童有自閉症的診斷！（詳文請閱：Kim YS, Leventhal BL, Koh YJ, Fombonne E, Laska E, Lim EC, Cheon KA, Kim SJ, Kim YK, Lee H, Song DH, Grinker RR. Prevalence of autism spectrum disorders in a total population sample. Am J Psychiatry. 2011 Sep;168(9):904-12. Epub 2011 May 9. PubMed PMID: 21558103. ）   如今，研究自閉症的學者將問題轉變成「我們如何確保沒有更多的孩子會有自閉症？」   根據美國加州過去20年的殘疾人服務部的註冊資料顯示，自閉症兒童人數增加了12倍；這些強烈的資料使研究學者先著眼於診斷的方式。從西元2009至2011年，美國的自閉症研究員特別集中調查加州的自閉症診斷趨勢，發現僅約有26% 的診斷是由於其他的特殊需要，例如智弱，所以沒有在幼兒期得到自閉症的診斷。這項研究釋出的結論確定自閉症的診斷仍是趨於保守，以致於這些兒童在早期未被檢測出是自閉症，卻在入學年齡階段被大幅度地確診有自閉症。（詳文請閱：King M, Bearman P. Diagnostic change and the increased prevalence of autism. Int J Epidemiol. 2009 Oct;38(5):1224-34. Epub 2009 Sep 7. PubMed PMID: 19737791; PubMed Central PMCID: PMC2800781. ；Keyes KM, Susser E, Cheslack-Postava K, Fountain C, Liu K, Bearman PS. Cohort effects explain the increase in autism diagnosis among children born from 1992 to 2003 in California. Int J Epidemiol. 2011 Dec 7. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22253308. ；Bresnahan M, Li G, Susser E. Hidden in plain sight. Int J Epidemiol. 2009 Oct;38(5):1172-4. PubMed PMID: 19797336.）   最近一份來自英國的研究報告更令人驚訝。這項以縱向人口為基礎的流行病學調查，是以回顧性的研究為目的，為要澄清自閉症20年前的趨勢，從西元2007年開始，隨意地從國家的樣本約訪7,461位成人，並提供完整的第一階段的評估；其中有618位成人再完成第二階段的診斷評估。結果，研究員發現，每100人中有1人是自閉症者，這與美國早期的全國自閉症比率相吻合；男性有自閉症確認的比率較女性高，多數是低學歷並依靠社會福利租屋維生，但沒有任何証據顯示他們有心理健康的問題。。（詳文請閱：Brugha TS, McManus S, Bankart J, Scott F, Purdon S, Smith J, Bebbington P, Jenkins R, Meltzer H. Epidemiology of autism spectrum disorders in adults in the community in England. Arch Gen Psychiatry. 2011 May;68(5):459-65. PubMed PMID:21536975.）   這使我們回到問題的核心：「倒底自閉症兒童的人數有沒有在持續增加？」藉著全國總體人口的流行病學的研究建議，大部分的病症會隨著時間的推移不斷地變化、增長，是由於日新又新的檢測技術在進步。所以，自閉症倒底是擴大的蔓延呢？還是因為被擴大的發現？   如果自閉症兒童被証明在人數上有持續地增加，研究的方向就需要找到因果的必然因素；類似環境變化所引發的哮喘、依賴胰島素的第一型的糖尿病，或驗血測量得知的食物過敏，似乎是發現有此症的兒童人數會增加的主要原因，那麼我們就應該積極地以生物的環境因素為重要的探索方向。如果自閉症兒童的人數比例從來沒有改變，只是因為我們診斷和確認的過程比過去的20年更加精密，那麼我們就需要專注於更好的診斷和治療的方法，審慎地努力提高特殊教育的品質。就不應該再浪費時間、人力和財力而尋找潛伏的環境因素，以假設是什麼環境因素驅動自閉症的急劇增加。但現今的研究卻瞭解到一個自閉兒父母早已推測到的現象：在診斷技術的更新下，自閉症兒童在人數上也同時在持續地增加！   身為家長，我們多希望科學能早日解答自閉症世界的亂象；但是回答問題的方法本身，卻是「不可理喻的」複雜和紛亂。   自閉症的頭緒是剪不清、理還亂；又有學者在遺傳學的研究領域裡埋首尋找造成自閉症的突變基因。但對許多資深的自閉症研究員看來，突變基因的遺傳與這幾代自閉症兒童人數的遽增，似乎是相互矛盾並且只有極低的相關係數。自閉症在這樣急速的比率下激增，但為什麼還有學者要調查遺傳的原因呢？專研自閉症的學者們開始眾口集諫，「為什麼我們不集中研究經費尋找隱伏在環境中引發自閉症的罪魁禍首？為什麼要花龐大的經費膠黏在罕見的基因突變研究上？」   答案很簡單，因為有些自閉症是因遺傳而來的；如同一些精神分裂症者和心智障礙患者，這些自閉症者或許有單基因突變的疾病，例如X 染色體脆弱症（Fragile X）、 結節性硬化症（tuberous sclerosis）和蕾特氏症(Rett Syndrome) 。雖然這些罕見的遺傳疾病在所有自閉症兒童的比率是低於 5% 的；但任何有這些疾病的兒童卻有極高的風險有自閉症。（詳文請閱：Geschwind DH. Genetics of autism spectrum disorders. Trends Cogn Sci. 2011 Sep;15(9):409-16. Epub 2011 Aug 18. PubMed PMID: 21855394.1）   可惜的是，目前沒有發現任何一個單基因，有突破性的証據是與自閉症的造成有主要的相繫關係。但遺傳學的功用的確能使單基因的變化更加明顯；例如最近的研究發現有一種被稱為de novo變體的複製數變異，或許和自閉症有關。De novo變體只見於人類的精卵之中，而且通常要到細胞複製晚期才趨於明顯，因此只會在下一代身上顯現。所以這就解釋了為什麼這種基因疾病通常是雙親沒有，兄弟姊妹也沒有，卻有某個小孩有。就算染色體裡沒有這樣的基因，父母還是有可能因為通過精子跟卵子遺傳給孩子，而孩子又把它們傳給下一代。De novo變體或許可以解釋為什麼近年來自閉症發病率升高（當然，也有部分原因是由於診斷標準變得更明確）。研究結果發現，這一類變異通常發生於那些遲至三十歲以後才生兒育女的人身上。（ 詳文請閱：Sanders SJ, Murtha MT, Gupta AR, Murdoch JD, Raubeson MJ, Willsey AJ, Ercan-Sencicek AG, DiLullo NM, Parikshak NN, Stein JL, Walker MF, Ober GT, Teran NA, Song Y, El-Fishawy P, Murtha RC, Choi M, Overton JD, Bjornson RD, Carriero NJ, Meyer KA, Bilguvar K, Mane SM, Sestan N, Lifton RP, Günel M, Roeder K, Geschwind DH, Devlin B, State MW. De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism. April 5, 2012. Nature.）   但也不要忘了！不同人種之間的基因體表現量是有差異的。若冷靜地從氾濫的基因變化與樣本條件之間的交纏關聯性退一步來看，我們最重視的資訊是什麼？首先，許多出版的研究報告，藉著大量的統計數據不斷地確認遺傳風險是既複雜又真實（此文只簡介研究結論，不分析學理上計算的過程）。相形之下，個體基因似乎賦予有限的風險，但自發的基因突變組合所帶出的總體效果，的確能擴增自閉症的風險，這在複雜的遺傳學中並不意味著只具有溫和的影響力。   第二，對每一位自閉症者而言，都或多、或少與遺傳有相關聯；風險不是在於突變種的尺寸或數目，而是在於是什麼位置。越來越多的研究發現，神經元突觸的基因發展受到干擾的對照風險；類似的變化上溯流有，但下順流卻沒有。   第三，讓我們再回到問題的開端。要瞭解 de novo 突變對環境影響的預表是非常重要的。換句話說，環境因素能更改我們體內染色體的主要化學成分而導致自閉症和其他疾病的風險提高。論文研究更發現隨著父母親的年齡增長，有更多的自發突變影響基因的風險可能性更大。這些新的、自發突變的基因可以傳遞給下一代，提高對自閉症的風險。（ 詳文請閱：Reichenberg A, Gross R, Weiser M, Bresnahan M, Silverman J, Harlap S, Rabinowitz J, Shulman C, Malaspina D, Lubin G, Knobler HY, Davidson M, Susser E. Advancing paternal age and autism. Arch Gen Psychiatry. 2006 Sep;63(9):1026-32. PubMed PMID: 16953005. ）   所以，倒底自閉症是遺傳的？還是因為環境的因素？目前現階段的研究表示，兩者皆有可能。遺傳學不能確認環境的因素，但遺傳學可以揭示一些自閉症範圍內的症兆（例如其他神經發育障礙）；遺傳學也可以評估風險 （如其他醫學的疾病）；遺傳學更在生物學研究自閉症的應用上提供關鍵性的線索（例如，剖明新治療方法的潛在目標）。自發突變基因是認識自閉症原委路途上一個非常的重要里程碑。   無可置否地，在尋找環境因素與自閉症的相關性的同時，我們也要承認需要更多的方法以企圖找到自閉症眾多的根源。